CRISPR基因编辑已经有了很大的十年。这项技术在2020年获得了两项诺贝尔奖,它比以前的技术更容易定位和编辑基因。尽管如此,作为诱人的(和有争议的)由于这项技术经过多年的发展,大部分是在实验室里开发出来的。

随着时间的推移,这种情况正在改变越来越多的临床试验开始在人类身上测试基因疗法。

早期CRISPR试验集中于遗传性失明和血液疾病,包括癌症、镰状细胞贫血和β地中海贫血。

虽然是尖端的,但这种疗法可能是昂贵和激烈的。在镰状细胞贫血的一次试验,医生从体内取出细胞,在培养皿中对其进行编辑,然后将其注入患者体内。在又一次审判,从业者将基因编辑系统直接注入眼睛的靶组织。

这样的方法对其他疾病不那么容易奏效。因此,研究人员和医生正在寻找一种通用的给药方法,就像其他药物一样。现在,一个伦敦大学学院(UCL)临床试验已经朝着这个方向迈出了一步。

参与试验的人患有一种称为遗传性转甲状腺素淀粉样变性的疾病,这种疾病是由一种突变的基因产生一种畸形的蛋白质(转甲状腺素),这种蛋白质在心脏和神经中积聚并损害心脏和神经。这种疾病最终是致命的。

患者接受了一次基于CRISPR的血流灌注治疗。血液将这种疗法输送到肝脏,在那里它关闭了突变的基因,减少了错误蛋白质的产生。尽管第一阶段的试验规模很小,但相对于现有的方案,这种方法取得了很好的效果。这也暗示了其他遗传疾病在未来也有可能以类似的方式得到治疗。

加利福尼亚大学,伯克利的Jennifer Doudna,谁分享了诺贝尔奖CRISPR,联合因特利亚,该公司,连同生物技术公司ReGeNon,开发了治疗(NTLA-2001)在UCL试验中使用。

“这对病人来说是一个重要的里程碑杜德纳说. “虽然这些都是早期数据,但它们向我们表明,我们可以克服迄今为止临床应用CRISPR的最大挑战之一,即能够系统地提供CRISPR并将其送到正确的位置。”

三分拳

治疗由三部分组成。一个被称为脂质纳米颗粒的微小脂肪泡携带着CRISPR机器的有效载荷:一条引导RNA链和一个编码Cas9蛋白的mRNA序列。

数十亿携带CRISPR的纳米颗粒被注入血液,进入肝脏,肝脏是功能失调蛋白质的来源。mRNA指示细胞产生Cas9蛋白(CRISPR的基因剪子),然后与引导RNA连接,寻找目标基因并剪断它。

细胞修复断裂处的DNA,但不完全,关闭了基因并关闭了问题蛋白质的生产。

中期试验结果,报告于新英格兰医学杂志上周末,我们非常鼓舞人心。这项试验的6名患者,他们接受了低剂量或高剂量的治疗,报告没有严重的副作用。同时,高剂量组的靶蛋白产量下降了96%(平均87%)。

一个完成了?

这种疾病影响了全世界大约5万人,直到最近才得到治疗。

现有药物,在2018年被FDA批准,沉默产生畸形甲状腺素蛋白的mRNA,而不是改变其基因。它们可以减少80%的蛋白质产量,延长人们的寿命,但并不适用于所有人,需要持续治疗。

CRISPR方法如果成功,将是一次性治疗。也就是说,通过靶向基因本身,蛋白质被永久沉默。

帕特里克·多尔蒂,试验参与者,告诉NPR公司他欣然接受了这个机会。

多尔蒂是一个热衷于徒步旅行的人,他被诊断出患有甲状腺素淀粉样变病,在注意到诸如手指和脚趾刺痛、走路时呼吸困难等症状后,他父亲因此丧命。

“这是一个糟糕的预后,”他说这种情况恶化得很快。太可怕了。”

多尔蒂在治疗几周后开始感觉好些,并说情况仍在改善。

他称之为“一鸣惊人”两个小时的过程,这就是你的余生。”

下一步是什么?

虽然结果是有希望的,但有理由缓和人们的期望。

如前所述,这项试验规模较小,而且侧重于安全性。未来的研究将在更大的人群中进一步测试安全性和有效性,这一点从最近使用covid的经验中可以明显看出,covid可以揭示罕见的副作用或副作用尽管很早就取得了成功,但还是令人失望.

研究人员可能还会注意肝脏或其他细胞中的脱靶“剪报”。然而,这种方法的一个好处是,细胞在产生Cas9蛋白后会分解mRNA。换句话说,基因编辑系统不会持续很久。

这种方法在其他疾病中是否也能奏效,还有待观察。肝脏是试验的主要目标,因为它贪婪地吸收外来物质。其他器官和组织可能不适合一般的输液治疗。

最后,这种治疗可能会有一个很高的价格,也许会达到几十万美元根据布隆伯格的山姆·法泽利.

加利福尼亚大学的伯克利基因编辑专家Fyodor Urnov说:“在我的领域里,没有一个人在实验室的台阶上做一个胜利圈。”告诉我们今天. “我们都略显忧郁,因为我们都屏住了呼吸。”

然而,如果试验成功,研究人员将想知道他们是否能通过全身注射到达任何器官或靶组织。基因也可以被编辑吗体内? 与其仅仅敲除一个有缺陷的基因,我们能安全地纠正它吗?

乌尔诺夫说,未来,当这些怪癖被解决,科学得到更彻底的证明时,基因编辑可以帮助全世界数百万患有遗传病的人。而这次审判,似乎是朝着这个方向迈出的值得注意的一步。

图片来源:国家卫生研究院