Crispr是革命性的。这也是一个总蛮力。

基因编辑Wunderkind的经典版本实际上将基因切成位,以便关闭它。它是有效的,是的。但这就像穿过纸屑粉碎机的电线关掉一个不行动的灯泡。一旦导线被切割,就没有返回。

为什么不加一个电灯开关呢?

本月,来自加利福尼亚大学的一支团队,旧金山(UCSF)重新称达克里普尔克就是这样。而不是直接作用于基因-不可逆转地掷骰子或交换基因字母-新的CRISPR变体针对自然转动基因的生物机制。

翻译吗?CRISPR现在可以“拨动开关”来控制基因,而不需要直接接触它们。它变得更好。新的工具,CRISPRoff,可以使一个基因保持沉默数百代,甚至当它的宿主细胞从干细胞变成更成熟的细胞,如神经元。一旦“睡美人”基因做好了醒来的准备,一个互补工具CRISPRon就会重新打开“睡美人”的“灯”。

这项新技术“改变了游戏规则,所以现在你基本上是在(对基因)写一个变化,并传递下去,”作者卢克·吉尔伯特博士。“在某种程度上,我们可以学习创建一个更安全、同样有效的CRISPR-Cas9 2.0版本。”

你在开玩笑吧。如何?

问题的关键是一种叫做表观遗传学的东西。它是一个由化学物质和蛋白质组成的系统,控制着基因的开启或关闭。

如果这听起来很困惑,让我们从细胞内实际上看起来像什么基因以及他们如何打开。通过“开启”,我的意思是基因被制成蛋白质 - 建立我们身体形态的东西,控制我们的新陈代谢,并使我们勾选生活,呼吸人类。

基因嵌入内部的DNA链内,其周围缠绕在核心蛋白类型的含有培根包裹的芦笋周围。对于基因来开启,第一步是他们需要一堆蛋白质以轻轻地粘住“芦笋”,使得基因现在在其细胞空间胶囊内自由漂浮,称为细胞核。

一旦这一大块培根DNA游离,更多的蛋白质就会冲过来抓住基因。然后它们会像割草机一样滚动基因的核苷酸(A、T、C和G)。然而,这种生物“机器”并不使用覆盖物,而是释放出一种信使,告诉细胞开始制造蛋白质——信使rna。(是的,同样的东西使我们的一些2019冠状病毒病疫苗。)MRNA指示我们的细胞'蛋白质工厂开始生产,而Voilà现在已打开!

任何破坏此过程的任何东西都将基因变成蛋白质的能力,基本上将其关闭。这是非常强大的 - 因为一个单一的表观遗传机器可以控制数百或数千个基因。这是基因组的主光开关。

基因记忆作家

该团队从一个具有绝育的Cas9的Crispry系统开始。这意味着通常参与切割基因Cas9的蛋白质,即使在其他组分的正确斑点,导向RNA“血腥”也不能再捕获DNA。然后它们在涉及切断基因的蛋白质上被加到这一版本的蛋白质。

这是聪明的部分:蛋白质旨在劫持用于切换基因的天然表观遗传过程。基因通常通过称为“甲基化”的自然过程。通常,该过程在基因上是瞬态的并且可逆。CrisProff散发出这个过程,反过来关闭任何有针对性的基因,但长时间的时间 - 没有物理撕裂基因。

由于表观遗传学的“增强”力量,CRISPRoff让研究人员得以大干一场。在一项使用CRISPRoff对永生人类肾脏细胞内超过20,000个基因进行的实验中,该团队能够可靠地关闭这些基因。

对于单行街不满意,该团队下次设计了类似的Crispr变体,具有不同的表观遗传相关蛋白,称为Crispron。在培养皿内的细胞中,Crispron能够覆盖Crisproff,然后翻转基因。

“我们现在有一个简单的工具,可以沉默绝大多数基因,”研究作者乔纳森·韦斯曼博士。“我们可以在不损害任何DNA的情况下同时对多个基因进行这一研究……而且以一种可以逆转的方式。”

去远方

即使是疯狂,off开关持续了几代人。当团队关闭与免疫系统相关的基因时,它持续15个月 - 后约450代。

编辑也持续到基本转变,即,从诱导的多能干细胞(IPSC)到神经元的细胞的旅程。IPSCs经常以皮肤细胞开始,并且当它们然后将第二个航行成为神经元时,通过化学浴再生成干细胞。这个过程经常擦除表观遗传变化。但对于提交人的惊喜,CrisProff的影响仍然通过转变。在一个实验中,该团队发现,切断与IPSC中的阿尔茨海默氏症相关的基因也降低了所得神经元中随后编码的毒性蛋白的量。

Weissman说:“我们所展示的是,这是一种可行的策略,可以沉默Tau蛋白并阻止该蛋白的表达。”他只强调了crisproff可以改变药物的一种方式——即控制表观基因组。

CRISPR 2.0.

这已经不是第一次有人试图用CRISPR瞄准表观基因组了。这个团队之前做过实验另一套CRISPR变体他们做了同样的事情。两者的区别是时间和稳定性。在之前的装置中,科学家们努力使“电灯开关”在一代人的时间内处于关闭状态。新的基因可以通过基因组的多次分裂和转换来保持任何变化。

一个可靠的克里普尔克表观遗传学的工具非常强大。虽然我们也有类似的药物,但它们的准确性要差得多,而且还有一定的副作用。然而,就目前而言,CRISPRoff和CRISPRon只能在培养皿中的细胞中工作,而基因组霸权的下一步将是确保它们在生物中工作。

如果是这种情况,它可以永远改变遗传编辑。从合成生物学中的重新编程生物电路到劫持或逆转,以防止疾病,表观遗传重编程提供了一种在没有触及基因的情况下做到这一切的方法,扼杀突变的威胁 - 同时通过世代导致持久的影响。

“我认为我们的工具真的让我们开始研究遗传性的机制,特别是表观遗传性,这是生物医学科学中的一个巨大问题,”JamesNuñez博士。

图片来源:nobeastsofierce/shutterstock.com.

范雪来,神经科学家,科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑的过程中,她迷上了人工智能和所有的生物技术。毕业后,她搬到加州大学旧金山分校(UCSF)研究让衰老大脑恢复活力的血液因子。她是…

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