当谈到阿尔茨海默病和科学的对抗时,科学是失败的一方。

阿尔茨海默氏症以最阴险的方式残忍。这种紊乱会在一些衰老的大脑中蔓延,逐渐侵蚀他们思考和推理的能力,削弱他们对记忆和现实的把握。随着世界人口老龄化,阿尔茨海默氏症正以惊人的速度抬头。尽管进行了几十年的研究,我们还没有找到治疗方法,更不用说治愈方法了。

太扫兴了?美国国家卫生研究院(NIH)对此表示同意。在这是最雄心勃勃的项目之一在生物学方面,美国国立卫生研究院正在召集阿尔茨海默氏症和干细胞研究人员最大的基因组编辑项目构思。

这个想法很简单:几十年的研究发现,某些基因似乎会增加患阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的几率。数字的范围在数百以上。要弄清楚它们之间是如何相互联系或相互影响的——如果有的话——需要在各个实验室进行多年的研究。如果科学家们团结起来,利用一种共享的资源,共同解决阿尔茨海默氏症发生的最初原因,会怎么样?

该计划的秘密武器是诱导多能干细胞(iPSCs)。和大多数干细胞一样,它们有能力转化为任何东西——如果你愿意,可以称之为细胞精灵。诱导多能干细胞是由正常的成人细胞(如皮肤细胞)再生而来。然而,当转化成脑细胞时,它们携带着捐赠者的原始基因,这意味着它们保存着捐赠者的遗传遗产——例如,他或她首先患上阿尔茨海默氏症的机会。如果我们把阿尔茨海默氏症相关的基因引入这些再生干细胞,观察它们的行为会怎样?

通过研究这些诱导多能干细胞,我们也许能找到导致阿尔茨海默氏症还有其他的痴呆症,这为基因疗法将其扼杀在萌芽状态铺平了道路。

iPSC神经退行性疾病倡议(iNDI)正致力于此。美国国立卫生研究院表示,该项目旨在“刺激、加速和支持研究,从而开发出更好的治疗和预防这些疾病的方法”。所有的结果数据集将在网上公开共享,供任何人挖掘和解释。

在平实的语言吗?让我们把所有新的生物技术巨星CRISPR齐心协力对抗阿尔茨海默氏症,最终取得优势。这是一个“复仇者联盟”的时刻,面对我们最强大的敌人——一个试图从内部摧毁我们自己思想的敌人。

沉默的敌人

阿尔茨海默氏症在20世纪初首次被发现。从那时起,科学家们就一直在努力寻找大脑损耗的原因。

目前最突出的观点是淀粉样蛋白假说。想象一个恐怖电影在一个闹鬼的房子里,鬼魂在他们的困扰中逐渐加强。这就是淀粉样蛋白恐怖症——一种在神经元(即“房子”)内逐渐无声地形成的蛋白质,最终剥夺了神经元的正常功能,并导致其中的一切死亡。随后的研究还发现了其他毒性蛋白质,它们徘徊在神经元“房子”外,逐渐毒害神经元内的分子租户。

几十年来,科学家们一直认为,打败这些幽灵的最佳方法是“驱魔”——即去除这些有毒蛋白质。然而在一次又一次的审判中,他们都失败了。到目前为止,阿尔茨海默氏症的治疗失败率为100%,这使得一些人把治疗努力称为“梦想的墓地”。

很明显我们需要新的想法。

进入CRISPR

几年前,两个大腕来到镇上。一种是CRISPR,这种神童基因神枪手可以剪断、插入或替换一两个(或更多)基因。另一种是诱导多能干细胞,通过化学浴从成年细胞中“再生”。

两者一起可以在一个盘子里模仿痴呆2.0。

例如,使用CRISPR,科学家可以很容易地将与阿尔茨海默氏症或其保护相关的基因插入到ipsc中——无论是来自健康的捐赠者,还是来自痴呆症高危人群,并观察发生了什么。一个脑细胞就像一个嗡嗡作响的都市区域,到处都是蛋白质和其他分子。例如,加入一定剂量的促阿尔茨海默氏症基因可能会阻塞交通,让科学家们弄清楚这些基因是如何与更大的阿尔茨海默氏症图景相匹配的。对于电影迷来说,这就像给一个细胞添加了哥斯拉的基因和金刚的基因。你知道两者都可能把事情搞砸,但只有通过观察细胞里发生的事情,你才能确定。

自诱导多能干细胞发明以来,个别实验室已经尝试过这种方法,但有一个问题。因为诱导多能干细胞继承了一个人的基因“基线”,这使得不同实验室的科学家很难评估是某个基因导致了阿尔茨海默氏症,还是因为捐赠者特殊的基因构成而只是一种侥幸。

印度工业研究所的新计划似乎要将一切标准化。利用CRISPR,他们将把超过100个与阿尔茨海默氏症和相关痴呆症相关的基因添加到来自各种不同种族的健康捐赠者的诱导多能干细胞中。其结果是一个巨大的基因组工程项目,将产生一个完整的携带突变的克隆细胞库,这些突变可能导致老年痴呆症。

换句话说,与其研究阿尔茨海默氏症患者的细胞,不如让我们通过注射可能导致这种疾病的基因,来给正常、健康的脑细胞注入阿尔茨海默氏症。如果你把基因看作是软件代码,那么就有可能通过基因编辑将可能导致老年痴呆症的代码插入到这些细胞中。执行这个程序,你就能观察到神经元的行为。

该项目分为两个阶段。第一个重点是用CRISPR编辑的大规模工程细胞。第二步是彻底分析这些产生的细胞:例如,它们的基因,它们的基因如何被激活,它们携带什么样的蛋白质,这些蛋白质如何相互作用,等等。

“通过对一组特征良好、基因多样化的诱导多能干细胞进行致病突变工程,该项目旨在确保跨实验室数据的可重复性,并探索自然变异对痴呆症的影响。”比尔·斯卡内斯博士是杰克逊实验室的细胞工程主任,也是这个项目的负责人。

对抗阿尔茨海默氏症的锤子

iNDI是一种只有在我们最近的生物技术推动下才有可能实现的倡议。设计数百个与阿尔茨海默氏症相关的细胞,并与全球科学家分享,仅仅在20年前还是白日梦。

需要澄清的是,这个项目并不只是生成单个细胞。它使用CRISPR来制造具有阿尔茨海默氏症基因的细胞系,或整个细胞系,这些细胞系可以传递给下一代。这就是它们的力量:它们可以与世界各地的实验室共享,进一步锁定可能对这种疾病产生最大影响的基因。第二阶段的iNDI更加强大,它深入研究了这些细胞的内部工作,产生了“作弊码”——一份关于它们的基因和蛋白质行为的表格。

该项目共同完成了构建一个由阿尔茨海默氏症相关细胞组成的宇宙的艰巨工作,每个细胞都配备有可能对痴呆症产生影响的基因。作者写道:“这些类型的综合分析可能会带来有趣的、可操作的发现,没有一种方法能够孤立地学习。”它提供了“真正了解”阿尔茨海默氏症和相关疾病的“最佳机会”,并提供了“有希望的治疗可能性”。

图片来源:Gerd奥特曼Pixabay

范雪来,神经科学家,科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑的过程中,她迷上了人工智能和所有的生物技术。毕业后,她搬到加州大学旧金山分校(UCSF)研究让衰老大脑恢复活力的血液因子。她是…

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