2020年是大流行之年。但今年1月Covid-19的到来不仅给我们的生活带来了一场地球大小的灾难,也决定了科学发现的进程。从来没有人对一个科学问题有如此多的关注、投入和热情。预印服务器从未像现在这样大受欢迎,让科学家们能够以闪电般的速度分享发现。在此之前,我们从来没有成功地建立起一个军火库来击退一种对我们来说完全新奇的生命形式,大规模地加速疫苗研发,如果不是几年的话,至少是几个月——这是一个真正的范式转变,不仅在疫苗学上,而且在科学如何发展上完成和沟通下火。

然而,我不想只关注Covid-19。我们现在是在最后的游戏。上周,美国食品药品监督管理局和它的加拿大英国等效批准辉瑞-生物科技mRNA疫苗用于紧急用途。Moderna的mRNA疫苗也在紧跟着,其成功率也超过了90%。全国各地的一线工作人员都在接受注射。其他几十种疫苗仍在激烈的竞争中。

在年终回顾中,Covid-19是不可避免的。但是,我们有充分的理由展望未来——以创纪录的速度创造出一种全新类型疫苗的生物技术和同志情谊,并不局限于大流行、疫苗研究或传染病。他们有能力彻底改革医学界。

mRNA疫苗进入中心阶段

你可能听说过mRNA疫苗从来没有被FDA批准过。然而,它们背后的科学是几十年的年轻的匈牙利出生的生物学家在一个关键的mRNA发现背后——一个如此新颖和开创性的发现,加速了她职业生涯的终结。

几乎所有的生命形式都是由蛋白质构成和运行的。但是构建蛋白质的指令保存在我们的遗传物质中。把DNA想象成一个图书馆,而细胞的蛋白质制造工厂则是一个讲着另一种语言的遥远设备。信使RNA (mRNA)是信使RNA的缩写,是在我们细胞的DNA库和蛋白质工厂之间移动的翻译程序。

换句话说,我们的身体根据信使rna来决定构建哪些蛋白质。如果我们能够设计和合成人造信使rna,并将它们输送到细胞中,那么从理论上讲,我们就有可能劫持细胞自身的蛋白质合成系统,制造出我们想要的任何蛋白质——即使是那些外来蛋白质,如病毒蛋白质。

这就是辉瑞生物科技公司和Moderna公司研制疫苗的原因。通过将病毒部分的mRNA传递到我们的细胞中,我们的身体就会制造这些蛋白质。因为这些蛋白质基本上是“外来入侵者”,我们的免疫系统学会识别它们,并对这些敌人产生记忆。当它遇到真正的感染时,由训练有素的抗体和杀伤细胞组成的整个免疫大军会迅速激活,在入侵者有机会传播或繁殖之前将其消灭。

mRNA疫苗如此受欢迎是有原因的。与传统的基于蛋白质的基因相比,比如那些需要在鸡胚中培养死病毒的基因(不是开玩笑),mRNA非常容易以低成本规模化生产。这也使得以超音速的速度筛选候选者成为可能——在大流行中,速度就是一切。

至少理论上是这样的。由于生物技术的最新进展和Covid-19点燃了科学背后的火焰,mRNA药物终于成为广泛成功的现实。

mRNA疫苗的配方

总的来说,推动mRNA疫苗在2019冠状病毒病竞赛中取得成功的主要技术有三种:全基因组读取、mRNA设计和包装以及mRNA合成。

对抗病毒的第一步是了解你的敌人。到1月11日,中国科学家已经沉积部分将该病毒的基因蓝图存入基因银行,这是一个非常流行的基因信息在线数据库。随后,全基因组序列被“数字化”,并允许将其基因蓝图与其他已知病毒进行比较。不到一个月,我们就知道了这种病毒属于冠状病毒家族,这使得科学家们可以借鉴以往研究类似病毒(sars、mers)的经验,在新病毒表面的“刺突蛋白”(以其锯齿状形状命名)上进行研究,将其作为潜在的疫苗靶点。

基因测序很快就起了作用。作为合成生物学的一个分支,制造人工基因序列的成本已经大幅下降,以至于现在通过商业公司订购这些分子非常简单,每美元一次。

这也使我们有可能跨越半个地球从头重建整个基因组。例如,瑞士的一个研究小组利用中国的数据在实验室合成了SARS-CoV-2的整个基因组,基本上是在无需等待实物样本的情况下立即将其传送到他们手中。其他团队只复制了spike蛋白来分析对我们的免疫系统特别具有煽动性的部分,这可能会引发更大的免疫反应。早在2月初,远在世界意识到我们将处于一场流行病之中之前,科学家们就已经知道了已经确定蛋白质的序列和形状最终刺激了我们新型mRNA疫苗的开发。

下一步是找到对抗病毒的武器——并将其带入细胞内。多亏了计算对齐工具,找出刺突蛋白的遗传密码是小菜一碟。困难的部分是设计候选信使rna,即“指令”,来为刺突蛋白编码。信使rna疫苗以前失败的一个令人沮丧的原因是这些分子非常脆弱。身体由于其相对较高的热量和大量的分子消化蛋白质,是一个有害的地方。

敌意也会指向另一个方向。合成信使rna对我们的身体来说是非常陌生的。如果不加注意,它们会触发免疫系统超速运转,这是一种可能导致严重问题的危险状况。

这就是新技术站在古老研究的肩膀上的地方。为了使mRNA药物成为现实,科学家们长期以来一直致力于改变它们的基本组成部分——非常类似于DNA中常见的a、T、C、g四组的“字母”——并对其稍加化学改进以增加其稳定性。其他的交换对mRNA的功效进行微调,使其触发类似金发姑娘的免疫反应——不多不少。

最后,裸mRNA需要进入细胞内才能工作。但一旦它这样做了,它几乎马上就被切碎了。没有mRNA的存在,我们的身体就不能制造病毒刺突蛋白,因此没有免疫力。把它输送到细胞中科学家们依靠脂肪泡——也被称为脂质纳米颗粒——在mRNA链周围形成一条血管。这些细胞宇宙飞船也是来自过去的礼物:早在2018年美国食品和药物管理局(FDA)批准了它们用于输送另一种类型的RNA分子。辉瑞生物技术公司和Moderna的研究结果提供了一些强有力的证据,证明它们也能很好地处理mrna。

它的成功是无可争议的:Moderna从分析病毒的基因序列发展到一个实验性的疫苗在手臂上仅仅63天。在不到一年的时间里,辉瑞生物科技公司研制出了用于紧急用途的光速疫苗。

现在怎么办呢?

制造Covid-19 mRNA疫苗的生物技术将继续存在。我们从这场可怕的烈火考验中获得的知识源泉也是如此。从免疫反应的细节到使mRNA更稳定、毒性更小、更容易传递的因素,再到合成生物学的进步和无缝的全球合作,抗击Covid-19的战斗突显了长达十年的科学梦想是如何开花结果的。

Covid-19只是一个敌人。现在,类似的策略可以用在我们长期斗争的敌人身上,比如艾滋病病毒身上,而且要自信得多。即使是新型疫苗也只是可能性的一小部分。信使rna是人体构建蛋白质(任何蛋白质)的“指南”。一种能识别特定类型癌症的合成mRNA链可能会导致高特异性的“癌症疫苗”。例如,BioNTech2017年报告一种针对13名参与者独特的癌症基因图谱量身定制的黑色素瘤疫苗,对他们的肿瘤有更高的免疫力,并减少了扩散的机会。合成信使rna可以人为地在体内产生缺失或缺陷的蛋白质,比如这些对正常视力至关重要或神经功能。

信使rna疗法的梦想从90年代就开始了。一个刚刚实现了。留意2021年的其他人。

图片来源:菲利普丘韦里德/维基共享

范雪来是一位神经科学家出身的科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑时,她开始对人工智能和所有生物技术着迷。毕业后,她搬到了加州大学旧金山分校,研究以血液为基础的因素,使衰老的大脑恢复活力。她是……

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