大约15年前,在一个看似的恶作剧,一对笑脸覆盖盖子自然该杂志是世界上最杰出的科学期刊之一。时光倒流到今天,这些笑脸可能是将我们从Covid-19大流行或潜伏在我们未来的其他病毒敌人手中拯救出来的关键。

这些笑脸是DNA折纸的早期例子,一种折叠DNA的方法,一种将生命代码写入生物分子机器的生物硬件。这些纳米结构可以做的不仅仅是在显微镜下创造出著名的图像。当它们被折叠成类似天然病毒的3D形状时,它们就成了完美的特洛伊木马,可以安全地训练我们的免疫系统产生抗体,攻击真正的病毒。

也就是说,DNA折纸可以帮助我们制造出新一代高效的设计疫苗。

本月,在一篇论文中出版于自然纳米技术一支由麻省理工学院Darrell Irvine和Mark Ba​​the博士领导的团队描述了它们如何系统地构建的病毒样DNA结构,以探讨疫苗设计的定律。通过将DNA折纸纳米颗粒涂覆蛋白质,该蛋白质通常点离艾滋病毒病毒表面,该团队滴答了病毒蛋白复合的“抗原” - 应该安排以更好地刺激免疫应答,从而制造更强的疫苗。

这就像在锻炼那里放在松饼上的蓝莓以获得最佳品味。但在这种情况下,“松饼”是一个3D,20面模蓝莓由合成DNA组成,是尖端带有病毒抗原(触发免疫系统的物质)的突出链。

尽管他们最初的重点是艾滋病毒,但该团队正迅速转向导致Covid-19的SARS-CoV-2病毒。

“DNA折纸术提供了重要的见解,”研究小组说。“从这项研究中开始得出的粗略设计规则应该适用于所有的疾病抗原和疾病,”他补充说欧文

DN-Ori-What吗?

DNA在生物医学世界的奇怪两极。

一方面,它像生命蓝图一样重要。另一方面,它是一种坚固而乏味的分子,在电、化学和光学上都不具有活性。当然,这对长期,紧凑的数据存储。但一切吗?看似无能。

至少,这是普遍的共识,直到纳德里安·西曼博士出现。作为纽约大学(New York University)的化学教授,西曼在20世纪80年代意识到,他可以利用DNA自我组装的能力,形成精确且可重复的纳米结构。他所需要的只是一条长长的二维链——无论是天然的还是人工合成的——这条链会自动折叠,就像它在我们体内折叠成双螺旋一样。

这火花点燃了DNA折纸的领域。折纸艺术以日本传统的折纸艺术命名,它“唤起了从一个简单的物体开始的想法——一张充满可能性的方形纸——我们可以折叠成任何我们想要的形状,”Paul Rothemund博士在CALTECH,他使用了纳米级电子和光子学技术。

自从Seeman的革命性想法以来,科学家们已经学会了制造各种各样的DNA纳米机器。科学家们不用手工将DNA折叠成复杂的形状,而是将预先规划好的分子序列组合在一起,触发自组装成想要的结构(比如一张笑脸或20面骰子)。这些“活的”结构可以捕捉蛋白质,因此我们了解它们是如何工作的。它们还可以传递药物或充当生物“电路板”,生物分子在上面进行传统计算。

在所有这些可能性之外,人们已经获得了特殊的突出:折叠的DNA纳米颗粒,其尺寸和形状模仿病毒核心。然后可以用任何抗原点缀这些芯以引发免疫应答。

也就是说,生活准则现在可以被伪装成一个完整的病毒敌人,以训练该代码的蛋白质后代。哇。

DNA特洛伊木马

病毒是致命的,但生物学上简单。通常,它们只有两个主要成分:一个,它们的DNA或RNA的遗传码链 - 以及两层的外蛋白,有助于病毒侵入细胞复制。图片别针垫,只用抗原蛋白替换别针,你几乎在那里。

如何然而,病毒与我们的免疫系统相互作用,更复杂。通常,抗原“销”引起一种称为B细胞的免疫细胞的注意力,这触发了抗体的产生。这些抗体在整个身体中释放,中和病毒并保护我们其余的免受感染。因此,优化抗原“销”和B细胞之间的相互作用对于实际工作的疫苗至关重要。

这是DNA origami进来的地方。

不是使用较小的病毒或致命的病毒,而不是使用DNA纳米颗粒模拟病毒。回到2016年,沐浴的实验室开发了一种算法始终构建DNA的病毒样3D形状。甚至更好,可以将附件锚固件工程到这些基本形状上,这使得易于使用不同的病毒结构并了解这些结构变化的变化,反过来改变了我们的B细胞响应。

“DNA结构就像一个钉板,抗原可以附着在任何位置,”洗澡。其他研究人员尝试使用蛋白质或聚合物以模拟病毒核心,团队解释,但由于材料的性质而受到病毒蛋白展示的各种。

然后,DNA折纸是理解触发强烈抗体攻击的好方法。

疫苗的新规则

作为概念验证,该团队首先工程DNA链,自我折叠成一个20面骰子的形状,也被称为二十面体。D&D开玩笑在美国,纳米颗粒的形状和大小完全模拟了大多数病毒的大小。短的浮动附着锚从骰子中伸出,就像章鱼的手臂,每一个都通过化学方式与抗原蛋白融合。

通过改变DNA纳米粒子上锚的位置和密度,该团队可以系统地测试哪种抗原模式最佳触发的B细胞进入抗体喷射作用。

该团队首先将GP120-A蛋白质标记为通常散射在艾滋病毒颗粒上的蛋白质 - 纳米颗粒处的各种密度和距离。因此,它们制作了各种伪艾滋病毒颗粒 - 一些不那么有效,别人更多的地狱。根据作者,传统的疫苗制作策略是尽可能多地堆叠在假病毒上的许多这些GP120蛋白质。毕竟,免疫系统的蛋白质靶标越多,抗体反应越好,右?

令人惊讶的是,没有。一些实验表明,更多并不总是更好。填充抗原遍布DNA纳米粒子表面没有引发最佳反应。相反,当他们加宽锚之间的距离时,免疫反应实际上增加了。

作者解释说,这可能是因为我们的免疫B细胞需要一些空间才能抓住每个病毒抗原。如果太紧包装,B细胞根本无法挤入。

理性疫苗设计的路径

综合他们的研究结果,作者提出了一个最佳B细胞激活的新模型——即,激发对抗HIV抗体反应的最佳假病毒类型。

例如,DNA折纸颗粒在其表面上需要至少五种或更多种抗原蛋白质,但抗原也需要一点分离。使用刚性锚,而不是软盘,将抗原连接到纳米颗粒是有益的。

该研究以艾滋病病毒为例,但该系统已准备好检测另一个敌人——sars - cov -2。

“我们的平台技术允许您轻松地替换不同类型病毒的不同亚单位抗原和多肽,以测试它们是否可能具有潜在的疫苗功能,”沐浴说。

随着阳性案件在美国南部和西南部再次飙升,该团队正在迅速枢转他们的DNA纳米山,以模仿新的冠状病毒,希望能够告知更好的疫苗设计。DNA Origami,就像它的名称一样,现在生活在其无穷无尽的可能性之一。

图片来源:科林伯士/Pixabay.

范雪来是一位神经科学家出身的科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑时,她开始对人工智能和所有生物技术着迷。毕业后,她搬到了加州大学旧金山分校,研究以血液为基础的因素,使衰老的大脑恢复活力。她是……

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