癌症的难以置力的秘密部分依赖于其神秘的分子史。

当细胞转向黑暗的一面时,DNA的变化就会像旋风一样逐渐累积。就像打开多个相互连接的灯开关一样,细胞逐渐改变其内部分子的运作方式,直到它一度有益的本性变成了恶意。为什么、何时以及如何发生这种邪恶的转变仍是未知的,癌症只有在为时已晚的时候才会露出它丑陋的面孔。

但是如果有一种方法可以从一开始就捕捉到这种转变?

本月,麻省理工学院的团队利用DNA的计算能力将它转化为小型计算机。与硅材料类似,这种被称为DOMINO的技术允许细胞将生命事件读写到其DNA中的单个字母中。与前几代破坏大量基因组信息的手机记录器不同,多米诺在“位”层面改变数据。这保持了细胞的功能,同时大大提高了准确性和存储容量。更重要的是,科学家可以使用逻辑门分层操作,从本质上把细胞变成一个计算引擎。

多米诺骨牌的核心是克里普尔克基础编辑器,一个相对较新的版本的基因编辑工具,精确地交换了另一个基因字母。考虑一下每次交换,因为挖掘计算机密钥多路复用掉掉,让研究人员在正确的时间按正确的顺序击中多个键,因此将单元格的历史直接写入其DNA。然后测序基因组然后检索记录,可以将其拼合到生物时间表中,如侦探在复杂犯罪中编织一系列事件。

“我们需要更好的策略来解开复杂的生物学作用,尤其是在癌症等疾病中,其中可能发生多种生物事件将正常细胞转化为患病的疾病,”领导这项研究的蒂莫西·卢博士说。“这种类型的生物计算是一种令人兴奋的获取和处理信息的新方式。”

为什么蜂窝录像机?

把细胞变成分子记录器不是一个新的想法

一般来说,以下是“蜂窝式相机”的工作原理。大多数系统依靠触发机制来启动记录过程,有点像使用运动检测器摄像机来拍摄野生动物,以节省存储空间。当细胞检测到某种生命事件——毒素、特定的基因交换、新陈代谢或内部分子的突然变化——它就会激活“记录器”,这是一种分子工具,可以以可预测的方式永久改变细胞的DNA。

通过DNA测序来读取这些突变信号,研究人员就可以梳理出某一特定事件是否发生了。这使得分子记录器对生物技术应用和合成生物学具有难以置信的价值。例如,细胞可在水或土壤中充当环境监测装置,以检测和记录重金属或杀虫剂等污染迹象。

坚固,可伸缩的蜂窝记录器也可能是生物医学的革命性。人类癌症或配备有“记录器”的突变细胞可以提供监视镜头的整个历史,而细胞生病,包括其分子如何改变其信号传导模式。

神经科学也能够获得。例如,我们知道称为MTTP的毒素导致健康的神经元以类似于来自帕金森病人的大脑的神经元的方式堕落。用蜂窝录音机装备它们,我们最终能够解开导致神经元死亡的分子舞,也许如何防止它。

但细胞记录仪具有巨大的问题:因为它们永久改变DNA,在细胞的基因组变得不稳定并杀死细胞之前,它们很快就会出宽。这几乎无法追踪长期历史。然后有可读性障碍。大多数蜂窝录像机不支持在飞行中监测DNA记忆状态,因为您必须先杀死并摧毁细胞。每次阅读数据时都是类似于粉碎你的硬盘 - 不是一种扩展事情的好方法。

2.0细胞记录器

Domino解决了这些问题。它的秘密?强大的CRISPR基础编辑器。虽然有许多类型,但此处将DNA字母C递交至T.

把这台新录音机想象成一排多米诺骨牌。每个片段有两个组成部分:一个是引导RNA,它像侦探犬一样嗅出并将CRISPR机制拉向目标。第二,碱基编辑器,它是Cas9.这不会粉碎有针对性的DNA序列。与经典CISRPR不同,基础编辑不会削减DNA,在基因组上有很多“更温和”。这些较小且更精确的突变也释放了更大的信息存储区域 - 它就像从软盘到TB级外部硬盘驱动器一样。更大的存储容量,时间轴更长。

与以前的系统类似,Domino在电池内部休眠,直到特定的事件翻转它。只有这样,它只指示细胞以使其两种组分,以C-TO-T次数的形式将分子事件蚀刻到DNA中。

这是聪明的部分:该团队然后设计了一个互通的系统,以便如果在先前已经突变,则仅发生后续突变。像下降的Domino块,一个录制事件允许下一个,然后是另一个,等等。这将在时间内打开Domino(Aptly命名,否?)以及时复用事件。“您可以以这样的方式工程师指导RNA,以便在编辑两个可能发生之前,您必须在编辑之前发生编辑,在编辑三个之前,”解释鲁。

更重要的是,多个指南RNA可以一起使用,以监测用于生物学协同的不同事件:例如,一个RNA可以“标记”暴露于与癌症相关的一种化学物质,而另一个RNA可以监测不同的化学或辐射。这立即使Domino成为强大的工具来构建逻辑和内存操作,例如“,”,“,”,“,”,“和更复杂的时间线事件,如”如果是,“或”A“或”A然后B,“或”A“之后x然后b。“你明白了。

研究作者Fahim Farzadfard解释说:“你可以设计这个系统,这样每一次输入组合都会给你一个独特的突变特征。”“从这个特征,你可以知道输入的组合已经存在。”

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如果说以前的手机记录器遭受“扑克脸”的折磨,那么多米诺是完全开放的。在这里,该团队设计了电路,使最终读数以绿色发光蛋白质的形式出现。

在显微镜下,科学家们可以立即观察到绿光的强度,并迅速估算出累积了多少突变,而不必杀死细胞来对其DNA进行排序。更复杂的实验室工具可以定量地测量光的强度,以获得准确的读数。这就是为什么我们称它为“非破坏性的dna状态报告器”,该团队解释道,并补充说,它使该系统更容易扩大规模,并在动物模型上使用。例如,一个追踪hiv感染免疫细胞的记录仪只能在感染的特定阶段产生绿光,科学家可以通过测量血液样本的光强度来监测绿光。

到目前为止,唯一的实验是在细菌中进行概念验证大肠杆菌和培养的人体细胞。但含义很多。例如,Domino电路可以有一天检测癌症,然后打开产生药物的基因,这些基因在该特定阶段在该特定的发育阶段作出特定癌症。

“这些应用程序可能会远离现实世界的使用,但肯定是由这种类型的技术实现的。”鲁。

图片来源:麻省理工学院新闻/cc by-nc-nd 3.0

范雪来是一位神经科学家出身的科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑时,她开始对人工智能和所有生物技术着迷。毕业后,她搬到了加州大学旧金山分校,研究以血液为基础的因素,使衰老的大脑恢复活力。她是……

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