在与癌症的斗争中,我们最强大的武器也是我们最危险的武器。

你可能听说过CAR-T:细胞免疫疗法提取病人自身的免疫细胞,利用基因疗法增强它们搜寻肿瘤的能力,然后将这些“超级战士”注入病人体内,追击并将目标撕成碎片——毫不夸张地说。自2017年底以来,FDA已经批准了CAR-T治疗对于白血病和淋巴瘤,致命的儿童癌症通常无法用传统的化疗或放疗来控制。在革命性的治疗领域,CAR-T完全符合要求。

但有一个严重的问题。

与传统的化学物质,CAR-T细胞是活性药物它们在体内进一步增殖。虽然它可以很好地补充它们的抗癌部队,但它也有一个致命的警告:细胞可能会完全狂暴起来。一旦被释放,就很难控制它们的活动。在某些情况下,好人会变得可怕,释放出一连串化学物质,推动身体进入免疫过度状态。如果放任不管,结果往往是致命的。

本周,位于德国Würzburg的大学医院和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的合作发现了一种简单而可靠的方法来推动CAR-T刹车。这种解毒剂不是作用于CAR-T细胞,而是阻断了细胞的下游活动,使它们处于可以被重新唤醒的休眠状态。

这种药物叫做达沙替尼,本质上是拴住CAR-T的缰绳——一种足以阻止致命的失控免疫反应的药物。达沙替尼目前已获批用于某些类型的白血病,是一种已有十多年历史的老派药物,在肿瘤学领域非常熟悉。

“对达沙替尼作为CAR-T细胞免疫治疗中开/关控制药物的评估和实施应该是可行和直接的,”作者写道。结果发表科学转化医学的独立结论另一个团队

呼叫杀手细胞

研究小组没有关注细胞本身,而是关注了发生了什么CAR-T细胞会抓住它们的目标。

作为免疫细胞,CAR-T战士的表面已经嵌入了蛋白质“爪子”,可以识别各种各样的入侵者,比如细菌。然而,car - t进一步配备了基因工程爪子,可以更有效地捕捉特定类型的肿瘤。

这些爪子是短程武器。这些细胞需要用爪子抓住癌细胞表面的蛋白质,与目标发生物理作用。这种“握手”在CAR-T细胞内引起一连串的生化反应,触发它们释放大量的免疫化学物质——称为细胞因子——对肿瘤有毒。最终的结果是相当可怕的:肿瘤“融化”,字面上是分解成微小的生物构建块,然后被身体吸收或排出。

从之前的研究中,研究小组注意到达沙替尼能够抑制CAR-T细胞在握手后的连锁反应。因此,阻止致命的电话游戏可以阻止CAR-T的行动是有道理的。

他们首先在培养皿中培养肿瘤细胞来测试他们的想法。使用一种流行的CAR-T疗法——一种在最近的临床试验中完全缓解率很高的疗法——研究小组用他们的工程杀伤药物(有或没有达沙替尼)挑战肿瘤。值得注意的是,这种药物的治疗完全停止了CAR-T撕裂目标的能力。一次直接注射可以有效数小时,如果多次注射,这种药物可以抑制细胞活动至少一周。

受此鼓舞,研究小组在其他几种CAR-T疗法中尝试了这种药物,这些疗法都引发了相同的下游反应。这招每次都奏效。这表明任何使用这种“电话”途径的CAR-T细胞都可以用达沙替尼来控制,该团队总结道。

这种药物还具有可调性和可逆性,这是药剂学中两个非常强大的特性。

可调是指药物的效果取决于剂量:喜欢把表盘,团队可以可以预见控制其抑制作用由他们添加多少。当CAR-Ts需要回到全部力量,所有的团队要做的就是坐下来wait-literally-for细胞代谢的药物。一旦水平下降,car - t就会重新发挥作用,没有任何副作用。

更具有临床意义的是,这种药物不仅在孤立的细胞中起作用;它也在患有肿瘤的老鼠身上起作用。只用了两剂,这个团队就能够控制CAR-T治疗。一旦停止治疗,CAR-T细胞就会反弹,团队再次检测到它们对肿瘤的化学攻击。因为改造CAR-T细胞非常昂贵,这是一个巨大的优势。这意味着他们可以在尸体内逗留等待命令,而不需要军队全部撤离。

免疫过度反应的解药

问任何一个肿瘤学家,“细胞因子风暴”是他们对CAR-T的危险清单上的第一项。因为这些细胞在体内增殖,它们可以在某些条件下——具体情况还不清楚——将一桶有毒的免疫分子倒入体内。这种清除作用会导致天然免疫细胞做出同样的反应,释放它们自己的细胞因子。

“这是一种失控的反应,”加州生物医学研究所的特拉维斯·杨。“没有办法控制病人的CAR-T细胞是增加100倍,1000倍,还是1万倍。”

其结果是一种龙卷风级别的免疫反应,不分青红皂白地摧毁肿瘤或肿瘤。对某些病人来说,这是死刑判决。因为狂怒的CAR-T细胞是免疫龙卷风的根源,研究小组在老鼠身上测试达沙替尼是否能中和致命的副作用。在这里,他们使用了一种小鼠模型,这种模型之前被证明可以诱发极端的细胞因子风暴。虽然所有的肿瘤小鼠都接受了CAR-T治疗,但一些小鼠在三小时后也注射了达沙替尼。

没有解毒剂,75%的注射了CAR-T的老鼠在两天内死亡。有了这种药物,死亡率降到了30%。它不是零,但它确实意味着一些病人可能获救。

控制是王

因为达沙替尼已经存在了十多年,有很多关于人体如何处理这种药物的数据。该研究小组相信,每隔6小时或更长的间隔服用一片药物,就能让体内有足够的药物来控制CAR-T在患者体内的作用。

尽管之前有过很多想法,但到目前为止,这种程度的控制还不是肿瘤学家所能掌握的。其中一个建议的方法是直接在细胞内建立一个关闭开关。虽然有效,但一旦被激活,它也会破坏任何肿瘤杀伤能力。要继续治疗,病人就得从头开始。

“因此,医生和患者一直不愿意使用这些安全开关,即使副作用很严重,”作者解释说。

另一种常见的治疗方法是类固醇。然而,当直接与达沙替尼对抗时,研究小组发现类固醇是慢反应者,在控制CAR-T作用方面效果较差。类固醇也增加了感染的风险,而达沙替尼实际上可能与CAR-T一起进一步提高癌症治疗的疗效。

致迈克尔·吉尔曼黑曜石疗法在马萨诸塞州,CAR-T的未来是光明的,不仅对血癌,而且对实体瘤,只要它得到控制。

“为了实现这一点,这些疗法必须被驯服。它们必须像药物一样,可以由日常医生控制和敏感地管理剂量,”吉尔曼说。

图片来源:Meletios我们/Shutterstock.com

范雪来,神经科学家,科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑的过程中,她迷上了人工智能和所有的生物技术。毕业后,她搬到加州大学旧金山分校(UCSF)研究让衰老大脑恢复活力的血液因子。她是…

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