乔治·丘奇博士,合成生物学的传奇教父,刚刚又向大规模编辑生命基础代码的方向推进了一步。

自基因编辑技术诞生以来,早在CRISPR革命之前,科学家就一直在努力同时改变基因组上的多个点。这一困难的壮举被称为多重编辑,对科学家和他们的基因组工具包都构成了挑战:编辑必须精确地瞄准基因组中的目标点,而忽略所有非目标基因。

还有效力问题:在错误的地方的编辑太少或编辑,它比善良更弊。太多,细胞直接死。

然而,重新编码整个基因组的梦想仍在继续,而且越来越有动力。多路复用重新编码合成生物学的下一件大事:就像Neo获得了破译母体基本代码的能力一样,这些技术将使我们能够真正理解并调整自然的基因代码,击败进化论。彻底重新设计”生活。

如果说这一前景听起来既令人振奋又令人恐惧,那么生物伦理学家对此表示赞同。随着科学家们竞相开发更多工具来重新设计生命,其他人也在探索“安全模式”,以分子方式阻止人类工程突变体的传播。上周,丘奇等人与麻省理工学院的凯文·埃斯福特博士合作,还推出了一种“菊花链”CRISPR基因驱动系统限制自己PNAS

目前,合成生物学正陷入技术和伦理的限制。克服它们的方法是什么?完善工具并添加“杀死模式”。这就是丘奇、埃斯瓦尔特和他们的同事试图做的。

基因组Swapfest

丘奇的团队并不是第一个彻底改变特定基因组的团队。

早在2013年,CRISPR的最初发明者之一张峰博士,设计了两种不同的CRISPR-Cas系统同时编辑哺乳动物细胞中的多个位置。该系统的工作时间不到2%。

两年后,丘奇领导了一项消灭渗透病毒的研究,这种病毒渗透到猪的基因物质中,渗透到猪细胞的整个基因组中。变态可以跳到人类身上,让他们成为最终从猪到人的器官移植的可怕惊喜。CRISPR工具有效地变异了每一个PERV基因,大约62个拷贝,在猪的细胞中。2017年,阿德莱德大学(University of Adelaide)的保罗·托马斯(Paul Thomas)博士领导的一个团队Y染色体消失了用CRISPR进行小鼠实验。

丘奇的新工作解决了一个主要问题:过多的编辑会导致一个细胞自杀。因为经典的CRISPR会破坏DNA双螺旋结构,太多的剪断可以触发细胞的“破坏”模式,以保护人体基因组的稳定性。

在预出版网站上发布的一篇论文中bioRxiv该团队发现,关键是调整碱基编辑器CRISPR:一种相对较新的工具,它不剪断DNA,而是交换一个基因字母与另一个——例如,把C和G配对变成T和As。该团队设计了一组这样的基因,以瞄准基因组中的“暗物质”:“跳跃”基因遍布我们的DNA,其拷贝数超过10万个,而且还在不断增加。

在两种不同类型的人类细胞中——一种是癌症细胞,另一种是诱导多能干细胞(iPSCs)——研究小组发现碱基编辑器可以在不杀死细胞的情况下触发数千到13000多个变化。iPSCs比它们的癌症亲属更敏感,并且允许更少的基因组交换。鸟瞰改变后的基因组,发现几乎没有显著的副作用,编辑后的细胞存活了几代。

“总的来说,我认为这绝对是一篇有趣的论文,”没有参与这项研究的澳大利亚国立大学(Australian National University)盖坦·布吉奥(Gaetan Burgio)博士说188金宝搏app1.1.94。但他强调,该论文没有完全研究靶向性(CRISPR多次编辑靶标位点)或脱靶副作用。

“我想知道在斑马鱼或老鼠身上(而不是在细胞上)结果会如何,”他说,并指出在细胞上进行概念验证只是第一步。“我认为作者所谓的“重新设计生活”夸大了这件作品,”他说,但这是一件“有趣的作品”。

对丘奇来说,这项研究是迈向大规模基因组编辑的又一大步。他描绘了一幅美好的未来图景:基因工程细胞完全抵抗病毒感染。CAR-T是一种免疫疗法,它可以增强人体自身的免疫细胞来对抗癌症,这种疗法可能会变得更加强大和精确。我们甚至可以进行器官移植猪器官植入人体解决长期存在的器官短缺问题。科学家们终于可以模拟癌症或精神疾病中基因变化的复杂网络,从而深入了解治疗方法。

或者,它们可以不可逆转地改变一个物种,并通过基因驱动将这些突变传递下去,彻底改变自然生态圈。

菊花链停止

这时就需要踩刹车或者点击“control+Z”了。

上周,埃斯瓦尔特发布了一个基于crispr的系统,该系统实质上束缚了基因驱动的原始力量。

一提到基因驱动,科学家们就不寒而栗。这些工程DNA密码可以有效地“推”某些遗传特征会遗传下去。基因驱动有可能消灭或不可逆转地改变整个物种。科学家们已经测试使用在携带疾病的蚊子。

在基因驱动下,保护措施不再是障碍——它们是必要的。

埃斯瓦尔特的想法是将一系列遗传元素“菊花链”在一起,每一个都取决于下一个。其中一个链接编码CRISPR基因编辑系统。另一些则编码“血液猎犬”,将CRISPR与特定基因联系起来。

与传统基因驱动在基因组中失控不同,这些雏菊驱动会自我限制,它们会慢慢失去链上的最后一环,这反过来又阻碍了它们的传播能力。

“想象一下,你有一串雏菊,每一代你都要除掉第一代。当你用完的时候,雏菊链条就会停止,”Esvelt。

该研究的估计表明,a基因工程动物,配备了一个三环雏菊驱动系统,每一代释放一次,可以有效地重新编程100个野生同类在两代。

把不孕不育转化成携带疾病的蚊子,大约需要一年。

通常,设计一个“死亡开关”是会弄巧成拙的。但是,由于基于crispr的基因能够有效地驱动编辑基因,并将这种能力传递给后代,因此抑制其传播成为在野外使用它们的必要条件。

与埃斯维尔特一起进行这项研究的丘奇解释说,岛屿和其他地理隔离地带可能是进行初步测试的最佳地点。雏菊链机制提供了一种进一步限制基因驱动的人工进化力量的方法。用CRISPR基因驱动迅速成熟为了以控制害虫的名义重新编码老鼠和其他啮齿类动物的基因组,分子“紧急刹车”变得越来越重要。

丘奇说:“如果世界要从新的基因驱动技术中受益,我们需要非常有信心,我们能够扭转它,并遏制它,无论是在理论上还是通过受控测试。”

推和拉

在未来的几年里,这种加速和刹车的同时作用很可能成为合成生物学的特征。如基因组编码项目GP-write刺激新的技术突破,改变或构建基因组,其他人将试图包含工具。

但彻底的禁令,比如最近的禁令收紧基因组编辑指南在人类,可能没有答案。就连去年因使用CRISPR创造基因编辑婴儿而在全球声名狼藉的贺建奎博士也有他的拥护者——突出、教堂据认为,这个故事比攀登攀登的攀登的攀登者更加差别。

在科学家们不断推动“拓展基因组编辑的前沿”之际,值得思考的是:前方是否有我们甚至还不知道的陷阱?

图片来源:vrx/Shutterstock.com

范雪来是一位神经科学家出身的科学作家。她在不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)完成了神经科学博士学位,在那里她开发了神经退化的新疗法。在研究生物大脑时,她开始对人工智能和所有生物技术着迷。毕业后,她搬到了加州大学旧金山分校,研究以血液为基础的因素,使衰老的大脑恢复活力。她是……

跟雪莉: